多巴胺胞体树突释放的分子机制 篇一
多巴胺是一种重要的神经递质,它在大脑中发挥着多种功能,包括调节情绪、奖赏机制和运动控制等。多巴胺的释放主要发生在神经元的突触间隙中,但在释放前,多巴胺需要从神经元的胞体树突中转运到突触终末。本文将介绍多巴胺胞体树突释放的分子机制。
多巴胺的合成和转运是一个复杂的过程,涉及多种分子和蛋白质的参与。首先,在多巴胺神经元的胞体中,多巴胺的合成主要通过多巴胺β-羟化酶(TH)来完成。TH是一种关键的酶,它能将酪氨酸转化为多巴胺。TH的活性受到多种调节因子的影响,包括神经递质的浓度、受体的激活和细胞内信号传导等。
在多巴胺合成完成后,多巴胺需要通过胞体树突的转运机制到达突触终末。这个过程主要依赖于转运蛋白,其中最重要的是多巴胺转运体(DAT)。DAT是一种跨膜蛋白,它能够将多巴胺从胞体树突转运到突触终末。DAT的功能异常与多种神经精神疾病的发生有关,包括帕金森病、注意缺陷多动障碍和成瘾等。
除了DAT,其他一些蛋白质也参与了多巴胺的转运过程。例如,Vesicular Monoamine Transporter 2(VMAT2)是一种突触囊泡蛋白,它能够将多巴胺转运到突触囊泡中。此外,多巴胺转运过程中还有一些辅助蛋白质的参与,如Dopamine Transporter Interacting Protein(DATIP)和Dopamine D2 Receptor(D2R)等。这些蛋白质的功能和相互作用对多巴胺的转运过程起着重要的调节作用。
总结起来,多巴胺胞体树突释放的分子机制是一个复杂的过程,涉及多种分子和蛋白质的参与。多巴胺的合成主要依赖于多巴胺β-羟化酶,而转运过程则主要依赖于转运蛋白DAT和一些辅助蛋白质的功能和相互作用。对于多巴胺胞体树突释放的分子机制的深入研究,有助于我们更好地理解多巴胺在大脑中的功能和调控机制,也为相关神经精神疾病的治疗提供了新的思路和方法。
多巴胺胞体树突释放的分子机制 篇二
多巴胺是一种重要的神经递质,在大脑中发挥着多种功能。多巴胺的释放主要发生在神经元的突触间隙中,但在释放前,多巴胺需要从神经元的胞体树突中转运到突触终末。本文将进一步探讨多巴胺胞体树突释放的分子机制。
在多巴胺神经元的胞体中,多巴胺的合成主要通过多巴胺β-羟化酶(TH)来完成。TH是一种关键的酶,它能将酪氨酸转化为多巴胺。多巴胺的合成过程受到多种调节因子的影响,包括神经递质的浓度、受体的激活和细胞内信号传导等。这些调节因子的变化会影响TH的活性,从而调节多巴胺的合成水平。
在多巴胺合成完成后,多巴胺需要通过胞体树突的转运机制到达突触终末。转运蛋白DAT是多巴胺转运的关键参与者。DAT是一种跨膜蛋白,它能够将多巴胺从胞体树突转运到突触终末。DAT的功能异常与多种神经精神疾病的发生有关,包括帕金森病、注意缺陷多动障碍和成瘾等。因此,对DAT功能的研究具有重要的临床意义。
除了DAT,其他一些蛋白质也参与了多巴胺的转运过程。例如,VMAT2是一种突触囊泡蛋白,它能够将多巴胺转运到突触囊泡中。多巴胺转运过程中还有一些辅助蛋白质的参与,如DATIP和D2R等。这些蛋白质的功能和相互作用对多巴胺的转运过程起着重要的调节作用。
总结起来,多巴胺胞体树突释放的分子机制是一个复杂的过程,涉及多种分子和蛋白质的参与。多巴胺的合成主要依赖于多巴胺β-羟化酶,而转运过程则主要依赖于转运蛋白DAT和一些辅助蛋白质的功能和相互作用。对于多巴胺胞体树突释放的分子机制的深入研究,有助于我们更好地理解多巴胺在大脑中的功能和调控机制,也为相关神经精神疾病的治疗提供了新的思路和方法。
多巴胺胞体树突释放的分子机制 篇三
虽然多巴胺能够在胞体和树突释放早已被确定,关于其释放机制的研究却刚刚起步。对于多巴胺胞体释放的分子机制的研究主要集中在以下几个方面:
3.1 囊泡的释放和储存
一个重要的问题是多巴胺胞体树突释放的形式。有研究指出胞体树突的多巴胺释放可能通过多巴胺转运体的逆转运进行。然而,更多的证据则表明多巴胺在胞体或树突的释放也是以囊泡的形式进行。首先,用肉毒杆菌毒素破坏SNARE复合体可以完全抑制胞体树突的多巴胺释放,说明它们与经典的囊泡释放共享某些通路;其次,囊泡单胺转运体抑制剂可以抑制多巴胺的释放,证明其依赖囊泡单胺转运体的摄取功能。
更直接的证据是,胞体上可以记录到明显的量子化事件,这说明多巴胺在释放前已经以一定的形式进行包装。在多巴胺的胞体或者树突部位主要存在两种囊泡:小清亮突触囊泡(SSV)和大致密核心囊泡(LCDV)。由于二者都存在囊泡单胺转运体,一般认为多巴胺在二者中都存在。早期人们认为多巴胺的释放主要来源于大致密核心囊泡中,而近期通过伏安法对囊泡大小的估计以及电镜观察的结果则表明多巴胺主要通过小清亮突触囊泡释放,并且其释放量的大小可以被调节。
另外,含有多巴胺的小清亮突触囊泡的释放过程也与快速神经元有所区别。在快速神经元末梢,通常情况下小清亮突触囊泡的释放主要通过囊泡全融合(full collapse)或者形成暂时的融合孔(kissand run)的方式进行。而含有多巴胺的小清亮突触囊泡则拥有更复杂的释放方式,例如在释放位置产生多次的融合口,从而分多次将递质释放出胞外。值得注意的`是,虽然多巴胺的胞体树突释放通过囊泡进行,电镜观察的结果却发现胞体和树突上的囊泡数目很少,并不能够满足释放的需要。由于大量的囊泡单胺转运体事实上存在于内质网中(ER),因此认为:胞体树突释放的多巴胺主要存储在内质网中,在需要时通过生成囊泡释放。
3.2 钙离子
脑内绝大多数递质的释放高度依赖钙离子内流。与其他神经元末梢释放类似,多巴胺的胞体树突释放也依赖钙离子内流,但胞体树突释放所依赖的钙离子通道也与其它末梢有所不同。末梢多巴胺的释放与快速神经元突触一样,主要依赖N、 P/Q 型离子通道,而胞体树突释放则主要依赖T、O 或者R 型钙离子通道。甚至有一小部分多巴胺神经元并不依赖钙离子通道的激活。另外胞体树突多巴胺释放对钙离子的依赖程度也有所不同。在末梢的多巴胺释放难以维持的钙浓度下(< 0.5 mM),胞体树突的多巴胺仍可以维持释放。采用电化学方法对多巴胺神经元钙感受器的测试表明,胞体树突释放的EC50只有0.3 mM,而末梢则高达2 mM(37)。这些结果都提示胞体树突多巴胺释放对钙离子的敏感程度更高,也提示胞体树突多巴胺释放可能拥有完全不同的钙离子感受器。与此相应的是: 多巴胺神经元也表达相当数量的内质网APT酶(SERCA)、IP3和RyR受体,这说明多巴胺神经元很容易调动内钙系统。而且电化学的研究表明这些内钙的释放的确可以增强胞体树突多巴胺释放。
3.3 多巴胺胞体树突释放的分子机器
囊泡的释放不仅仅依赖钙离子内流,更依赖于钙离子所激活的一系列的蛋白,从而触发整个链式反应将囊泡推送出胞外。这其中最为关键的是SNARE复合物和钙离子感受器Synaptotagmin家族。
胞体树突多巴胺释放的诸多环节与末梢大不相同,这提示它可能拥有独特的囊泡释放系统。虽然胞体树突多巴胺释放也依赖SNARE复合体,药理学实验也表明: 多巴胺神经元的SNARE对肉毒杆菌毒素B(破坏SNARE复合体中的synaptobrevin组分,可以抑制末梢多巴胺释放)完全不敏感。这说明至少胞体树突释放的SNARE有些特殊。相应的,免疫组化的研究也的确表明多巴胺神经元缺乏常规的synaptobrevin1组分。另一方面,多巴胺神经元并不表达常规神经元中的Synaptotagmin 1和2(钙离子感受器),而是高表达了钙结合能力更强的Synaptotagmin 7, 这可能与胞体树突多巴胺释放对钙离子比较敏感有关。然而,需要指出的是:
尽管多巴胺神经元胞体树突的囊泡释放通路很特别,它还是共享了很多组分,例如syntaxin3、synaptobrevin2和SNAP-25。有意思的是,多巴胺胞体表达了囊泡单胺转运体和质子泵(用于摄取多巴胺进入囊泡),这与胞体释放相符。但这些蛋白在远端树突却很少见到,这提示树突上的释放可能依赖从胞体转运囊泡,当然也可能存在其他通路,例如前面提到的DAT的反转运。
3.4 多巴胺胞体树突释放的调节
与其他种类的释放一样,多巴胺的胞体树突释放也受到多方面的调节。一方面多巴胺神经元自身所表达的离子通道、转运体以及受体可以对多巴胺释放产生直接影响;另一方面多巴胺的释放也间接受到很多外部神经投射的调节。
自身方面,多巴胺的胞体树突释放可以被局部注射TTX阻断而被去极化增强,说明神经元自身的电活动可以明显影响递质的释放量。多巴胺受体本身对于多巴胺的释放也有不容忽视的调节作用。多巴胺受体特别是D2类受体(主要是D2、D3和D4受体,以D2受体最多)在VTA和SNc脑区胞体和树突具有较高的表达量。D2受体激活可以激活一种钾离子通道,从而降低多巴胺神经元的兴奋性而抑制释放。有证据表明,直接微注射D2受体阻断剂到多巴胺神经元胞体可以增强多巴胺神经元的电活动,说明多巴胺神经元的活动一直处在D2受体的调节下。而另外一个重要的调节因素则是DAT的表达量。DAT是调节多巴胺末梢含量和动力学的重要环节。DAT的表达量在末梢远远高于在胞体和树突上,这就导致胞体和树突释放的多巴胺并不能很快地被清除,从而对多巴胺神经元自身产生更长效的影响。
多巴胺神经元的胞体树突释放也受到很多外部递质的影响,其中最为直接的是GABA和Glutamate。在VTA或SNc,有约15%~20%的GABA能神经元存在,多巴胺神经元也接受大量外部GABA能投射,而多巴胺神经元在胞体和树突上也存在GABAA和GABAB受体。功能方面,这些受体的直接激活可以明显抑制多巴胺神经元的放电和多巴胺的释放。而有意思的是,直接局部注射GABAA激动剂muscimol却可以增强多巴胺的胞体树突释放,可能是通过抑制局部的GABA能神经元而作用于局部网络来进行的。多巴胺神经元胞体和树突表达几乎所有种类的谷氨酸受体。
直接激活AMPA受体可以明显增加多巴胺释放,而阻断AMPA受体对多巴胺本身的电活动和局部释放却没有明显的作用,但可以抑制多巴胺在mPFC脑区的释放。而与AMPA受体截然不同的是,局部NMDA受体的激活则显著改变多巴胺神经元的放电模式(从单放电变为串放电)并强烈促进多巴胺的释放。
4、 多巴胺树突释放的意义
目前人们认为多巴胺胞体树突释放的主要生理作用是反馈调节,这又分为两种方式:一种是通过作用于胞体和树突上的D2受体,激活自身的钾离子电流(主要是GIRK通道)从而降低自身的电活动和末梢释放。另外一种则是通过激活局部GABA神经元上的D1受体兴奋这些神经元,从而降低多巴胺神经元向外的投射。这两种调节方式对于多巴胺释放可以达到一种稳态的平衡作用,并可以通过控制胞体树突多巴胺的释放量和不同受体的表达量达到精确地调控。这种调节往往对于维系正常的运动功能具有重要作用。有证据表明,多巴胺胞体树突释放在动物的运动协调中起到重要作用。而一些多巴胺相关的疾病例如帕金森氏病中,运动功能的损伤也不仅仅是由于SNc脑区多巴胺神经元数目的减少,更取决于中脑和纹状体多巴胺的释放以及对释放的调节。由于多巴胺释放的失调往往同时也是多种精神疾病(例如精神分裂症)的主要原因,多巴胺胞体树突释放也可能在其中发挥重要作用。